一、缺血缺氧，神经系统对缺氧最为敏感的神经缺氧1到4小时将被破坏，因此任何能引起肠道缺血缺氧的因素都可引起肠壁神经的损害。
二、遗传因素，有许多报道以证实先天性巨结肠症有明显的家族遗传性，但有单纯的遗传因子上不能发病，而必须有环境因素的作用，其环境因素如妊娠期感染、精神损伤等，因此有人提出本病是遗传环境因素的共同产物，男性发病率高，是因其所需的基因阔值较低的的缘故。
三、毒素的作用，由于感染了呼吸式椎体鞭毛虫而由其产生的毒素造成消化道神经节细胞萎缩变性所致，患者有类似的巨结肠的临床表现和病理的表现。
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